2043年、謎のウイルスによる伝染病が地球上に広がり、人類の99％が死滅。生き残った人類は地下世界で暮らすことを余儀なくされていた。ジョーンズ博士はウイルスを治療することは不可能で、人類を救うためには過去を変え、今ある未来を変えるしかないと考える。ウイルスを作った犯人の名前とコールの名前も聞き取れる音声メッセージから、ウイルスの脅威の始まりは2015年だと推測したジョーンズ博士は、ある理由があって独房に閉じ込められていたコールをタイムマシーンで過去へと送り出す。コールは音声メッセージを残した科学者ライリーを捜し出すが、間違って2013年に着いたため何も知らなかった。さらに12モンキーズという謎の組織の名前を知らされたコールは、ウイルスの謎を解くための重要な手掛かりとして情報を追う。やがてライリーの協力を得て、過去と未来を行き来しながらウイルスの謎の解明と破棄に奔走するコール。果たして、歴史を変えて人類の危機を救うことができるのか…？